原创 AlphaMedEdu September 2024
在过去十年里，CAR T细胞疗法为肿瘤治疗带来了新的希望，成功治疗了许多曾被认为无法治愈的癌症，尤其是在淋巴瘤和白血病方面。近年来的基础和临床研究表明，CAR T细胞疗法在黑色素瘤、前列腺癌、肺小细胞癌等多种癌症中也展现了令人鼓舞的效果。那么，什么是CAR T细胞疗法？这种疗法是否适合所有患者呢？
CAR T细胞是经过基因改造的T淋巴细胞，T淋巴细胞是免疫系统的重要组成部分，其中一些具有细胞毒性，能杀死被细菌或病毒感染的细胞。通过基因改造，CAR T细胞表面装载了能够识别癌细胞特定抗原的蛋白质（TAR），从而精确攻击并消灭癌细胞。2011年，宾夕法尼亚大学首次成功使用CAR T细胞疗法治疗了三名晚期慢性淋巴细胞白血病患者，三人都达到了完全缓解，且效果持续数年。2013年，斯隆凯特琳癌症中心也使用该疗法成功治疗了儿童复发性或难治性急性淋巴细胞白血病，两名儿童均获得完全缓解，且治疗耐受性良好。2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了CAR T疗法用于儿童和青少年复发性或难治性急性淋巴细胞白血病的治疗。这标志着CAR T细胞治疗领域的重要里程碑。此后，FDA还批准了CAR T疗法用于成人复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液癌症的治疗。
随着人们不断努力推动CAR T细胞疗法的发展，该疗法正变得更加成熟和有效。一个重大进展是基因编辑技术的应用，这种技术能增强CAR T细胞的杀伤功能，使其能够识别不断变异的肿瘤分子，并在具有免疫抑制作用的肿瘤微环境中发挥作用。
相比传统疗法，CAR T细胞疗法有许多独特的优势。首先是其高度特异性，CAR T细胞仅攻击癌细胞，保护健康细胞。其次，单个CAR T细胞可以成倍扩增，杀死数百甚至数千个靶细胞。当癌症抗原消失后，CAR T细胞数量会自动减少，但仍保持巡逻状态，确保癌症长时间得到控制。另一个显著优势是治疗时间较短，通常包括一次输液和两周左右的住院护理。此外，CAR T细胞疗法无需广泛的免疫抑制，减少了严重副作用的风险，改善了患者的治疗效果。相比之下，干细胞移植和放疗、化疗的副作用往往非常严重，许多患者因此放弃治疗，影响预后。
尽管CAR T细胞疗法的效果令人振奋，但也面临一些挑战。其中一个主要挑战是该疗法对非血液肿瘤的效果有限，原因是癌细胞可以通过改变表面抗原或抑制CAR T细胞活性来逃避攻击。为应对这一问题，科学家正在开发双CAR结构和串联两种CAR T细胞的技术，以识别并攻击癌细胞的多个靶点，特别是在对抗具有多重免疫逃逸机制的癌症（如非血液肿瘤）时。此外，CAR T疗法还可能引发严重的临床并发症。由于CAR T细胞在短时间内大量扩增并迅速杀伤癌细胞，患者可能出现细胞因子释放综合征，严重时会导致高烧、低血压甚至多器官衰竭。另一个问题是，当靶抗原存在于正常组织时，CAR T细胞可能攻击健康器官，造成严重的毒性反应，甚至死亡。还有一个问题是，为了增强CAR T细胞的植入和扩增，患者在治疗前还需接受淋巴细胞清除性化疗，这可能带来基因毒性，增加未来患癌症和其他疾病的风险。
然而，最大的挑战在于CAR T细胞的制造成本昂贵。目前，个性化CAR T细胞的设计和生产是一项新兴技术，整个疗程费用高达数十万美元。此外，CAR T疗法尚未普及，生产CAR T细胞需要专门的设施和技术，只有少数顶级癌症中心提供这类治疗，包括梅奥医学中心、斯隆凯特琳癌症中心、MD安德森癌症中心等。因此，许多适合CAR T疗法的患者目前仍无法获得这种治疗。
CAR T细胞疗法是一种新颖且令人激动的癌症治疗方式。可以预见，在不久的将来，它将成为癌症治疗的支柱。基础研究和临床研究人员正不断努力，扩大该疗法的适用范围，不仅包括更多类型的肿瘤，还涵盖自身免疫疾病、心脏病等领域。同时，降低成本、让更多患者受益也是他们的目标。
参考文献：
Baker, Daniel J et al. “CAR T Therapy beyond Cancer: The Evolution of a Living Drug.” Nature (London) 619.7971 (2023): 707–715.
Wellhausen N, Agarwal S, Rommel PC, Gill SI, June CH. Better living through chemistry: CRISPR/Cas engineered T cells for cancer immunotherapy. Curr Opin Immunol. 2022 Feb;74:76-84.
Dabas P, Danda A. Revolutionizing cancer treatment: a comprehensive review of CAR-T cell therapy. Med Oncol. 2023 Aug 22;40(9):275.
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